根據(jù)《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專利期修正案》（Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act，又稱Hatch-Waxman法案）規(guī)定，仿制藥企業(yè)在遞交簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)（Abbreviated New Drug Application，ANDA）時(shí)，必須依照橙皮書的規(guī)定，遞交以下四種聲明之一。第Ⅰ段（PⅠ）聲明：該藥品無專利；第Ⅱ段（PⅡ）聲明：該藥品有專利，但該專利已經(jīng)過期；第Ⅲ段（PⅢ）聲明：在相關(guān)專利過期前，不要求FDA批準(zhǔn)該仿制藥；第Ⅳ段（PⅣ）聲明：相關(guān)專利是無效的，或者其制造、使用或銷售所遞交申請(qǐng)的藥品不會(huì)侵犯相關(guān)專利。其中以第Ⅳ段聲明遞交的ANDA即為仿制藥專利挑戰(zhàn)，PⅣ聲明即為“挑戰(zhàn)書”。

　　其中，第一個(gè)向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）遞交ANDA，并包含第Ⅳ段聲明的仿制藥申請(qǐng)人，如果專利挑戰(zhàn)成功，即與申請(qǐng)的仿制藥相關(guān)的專利是無效的或者仿制藥不侵權(quán)，則FDA將給予其180天的的獨(dú)占權(quán)保護(hù)。在這180天內(nèi)，F(xiàn)DA不再批準(zhǔn)相同品種藥物的ANDA。換言之，其他仿制藥企業(yè)只有在180天獨(dú)占期過后才能上市。鑒于在180天獨(dú)占期內(nèi)首仿藥企業(yè)可以迅速搶占市場(chǎng)份額，越來越多的仿制藥企業(yè)加入到首仿藥的爭(zhēng)奪戰(zhàn)中。近年來，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)，如華海藥業(yè)、海正藥業(yè)、東陽光藥業(yè)等也已經(jīng)開始積極申報(bào)美國(guó)首仿藥。本文通過介紹美國(guó)首仿藥市場(chǎng)獨(dú)占期制度，以期為國(guó)內(nèi)首仿藥制度的建立和國(guó)內(nèi)藥企申報(bào)首仿藥提供參考。

　　一、180天獨(dú)占權(quán)的獲得

　　一般首個(gè)仿制藥企業(yè)可以原研藥約50-80%的價(jià)格銷售并搶占市場(chǎng)份額，因此首仿藥在獨(dú)占期內(nèi)可以獲得豐厚的利潤(rùn)。例如Barr公司在2011年8月成功挑戰(zhàn)了Eli Lilly公司的Prozac專利并上市其仿制藥氟西汀，在180天市場(chǎng)獨(dú)占期內(nèi)就獲得了31億美元的銷售額，預(yù)期利潤(rùn)高達(dá)8億美元。大量數(shù)據(jù)表明，首仿藥在180天獨(dú)占期內(nèi)的利潤(rùn)是相當(dāng)可觀的。

　?。ㄒ唬┆?dú)占權(quán)獲得的條件

　　對(duì)仿制藥企業(yè)而言，若想獲得180天獨(dú)占權(quán)，應(yīng)滿足以下幾個(gè)條件：（?。┽槍?duì)原研藥首家提交ANDA的申請(qǐng)人；（ⅱ）ANDA中應(yīng)包含針對(duì)參比制劑所列的至少一件合格專利（qualifying patent）的第Ⅳ段聲明；（ⅲ）在收到FDA第Ⅳ段確認(rèn)函（paragraph Ⅳ acknowledgement letter）后20天內(nèi)通知原研藥企業(yè)；（ⅳ）專利挑戰(zhàn)成功，例如原研藥廠在接到通知后45日內(nèi)未起訴，或者原研藥廠雖然起訴，但是在30個(gè)月的遏制期內(nèi)法院未作出對(duì)仿制藥企業(yè)的不利判決（例如仿制藥廠勝訴、雙方和解或者法院尚未作出判決）；（ⅴ）審批過程中未出現(xiàn)“180天獨(dú)占權(quán)喪失”的情形。在申報(bào)ANDA過程中，ANDA申請(qǐng)人遇到問題的復(fù)雜程度實(shí)際上遠(yuǎn)超出上述條件簡(jiǎn)單限定的內(nèi)容，其中首個(gè)申請(qǐng)人確定方式、第Ⅳ段聲明通知的發(fā)出時(shí)機(jī)以及合格專利狀態(tài)變更的影響是ANDA申請(qǐng)人需重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容。

　?。ǘ┦讉€(gè)申請(qǐng)人的確定

　　首個(gè)申請(qǐng)人是指在ANDA中，首個(gè)遞交包含法律上維持的第Ⅳ段聲明且基本上完整的藥物審批申請(qǐng)的申請(qǐng)人。所謂“法律上維持”，是指針對(duì)橙皮書[FDA出版的《經(jīng)治療等同性評(píng)價(jià)批準(zhǔn)的藥品》（Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluation）一書，該書列出了所有被FDA批準(zhǔn)的處方藥和非處方藥相關(guān)的專利和獨(dú)占期信息。該書的封皮顏色為橙色，所以俗稱“橙皮書”。]中參比制劑的合格專利的第Ⅳ段聲明未出現(xiàn)“中斷”現(xiàn)象。例如，申請(qǐng)人針對(duì)合格專利提交了第Ⅳ段聲明，然后將第Ⅳ段聲明修改為第Ⅲ段聲明，又將第Ⅲ段聲明修改回第Ⅳ段聲明，這樣的操作方式因出現(xiàn)第Ⅳ段聲明中斷的現(xiàn)象而不屬于“法律上維持”。所謂“基本上完整”，是指遞交的審批申請(qǐng)材料不存在重要缺陷，F(xiàn)DA基于該申請(qǐng)材料足以完成ANDA實(shí)質(zhì)審查。如果原始審批申請(qǐng)中未包含第Ⅳ段聲明，申請(qǐng)人仍然有可能通過加入第Ⅳ段聲明的修改方式獲得180天獨(dú)占權(quán)。

　　鑒于首仿藥資格爭(zhēng)奪極為激烈，在實(shí)際申報(bào)ANDA過程中，首個(gè)申請(qǐng)人資格的確定會(huì)出現(xiàn)多種特殊情形，具體如下：

　　1.多個(gè)首個(gè)申請(qǐng)人：如果多個(gè)申請(qǐng)人針對(duì)同一個(gè)藥物在同一個(gè)首日提出ANDA，只要這些ANDA均包含第Ⅳ段聲明，這些申請(qǐng)人就可能同時(shí)獲得首個(gè)申請(qǐng)人資格。至于這些首個(gè)申請(qǐng)人能否共享180天獨(dú)占權(quán)，取決于獨(dú)占權(quán)被觸發(fā)后他們的ANDA是否被批準(zhǔn)。如果出現(xiàn)多個(gè)首個(gè)申請(qǐng)人共享180天獨(dú)占權(quán)的情況，180天期限的起算日為其中第一個(gè)上市仿制藥的上市日期。

　　2.多個(gè)合格專利：當(dāng)橙皮書中參比制劑的合格專利多于一件時(shí)，不要求首個(gè)申請(qǐng)人針對(duì)全部專利提出第Ⅳ段聲明。因此，每個(gè)合格專利可以分別影響?yīng)氄紮?quán)。例如，ANDA申請(qǐng)人在首日針對(duì)兩個(gè)合格專利分別遞交了第Ⅳ段聲明，如果第一個(gè)合格專利在觸發(fā)180天獨(dú)占權(quán)之前到期，針對(duì)第二個(gè)專利的第Ⅳ段聲明仍可以保留首個(gè)申請(qǐng)人的180天獨(dú)占權(quán)資格。

　　3.多個(gè)產(chǎn)品：不同劑型或者劑量的藥物被認(rèn)為是不同的產(chǎn)品，所以基于這些產(chǎn)品可以分別確定首個(gè)申請(qǐng)人。例如，ANDA申請(qǐng)人A首先對(duì)劑量為30mg的RLD提出第Ⅳ段聲明，申請(qǐng)人B隨后對(duì)該劑量的藥物提出第Ⅳ段聲明。之后，該藥物又有60mg劑量的產(chǎn)品獲批并將相關(guān)專利列入橙皮書。申請(qǐng)人B此后通過修改ANDA將60mg劑量產(chǎn)品也納入第Ⅳ段聲明中，幾天后申請(qǐng)人A也進(jìn)行了同樣方式的操作。在這種情況下，申請(qǐng)人A是30mg劑量藥物的首個(gè)申請(qǐng)人，ANDA申請(qǐng)人B是60mg劑量藥物的首個(gè)申請(qǐng)人。

　?。ㄈ┑冖舳温暶魍ㄖ臅r(shí)機(jī)

　　發(fā)出第Ⅳ段聲明通知的時(shí)機(jī)也是ANDA申請(qǐng)人經(jīng)常需要面臨的問題。因此，ANDA申請(qǐng)人應(yīng)了解第Ⅳ段聲明通知提交日與第Ⅳ段確認(rèn)函收到日、橙皮書中合格專利公開日以及ANDA修訂或增補(bǔ)版本遞交日之間需滿足何種關(guān)系，方能確保其具備首仿者資格。

　　首先，針對(duì)原研藥企業(yè)發(fā)出的第Ⅳ段聲明通知必須在收到FDA的第Ⅳ段確認(rèn)函（FDA向申請(qǐng)人發(fā)出的書面帶郵戳的信函，聲明FDA決定包含第Ⅳ段聲明的ANDA足以完成實(shí)質(zhì)審查，且已收到并開始審查）后，且在第Ⅳ段確認(rèn)函郵戳日20天以內(nèi)提交。收到第Ⅳ段確認(rèn)函以前提交的任何通知都是無效的。

　　其次，無論是原始ANDA，還是其修訂或增補(bǔ)文件，第Ⅳ段聲明提交時(shí)間不能早于合格專利在橙皮書公開后的首個(gè)工作日。早于合格專利在橙皮書公開后的首個(gè)工作日發(fā)送的任何通知，都是無效的。

　　最后，在ANDA受理審批前（收到第Ⅳ段確認(rèn)函前）遞交包含第Ⅳ段聲明的修訂版本時(shí)，申請(qǐng)人必須根據(jù)原始ANDA的時(shí)間表發(fā)送通知。如果ANDA申請(qǐng)人關(guān)于第Ⅳ段確認(rèn)函的通知及時(shí)提供，但是遞交的修訂版本中未包含之前的第Ⅳ段聲明，F(xiàn)DA將依據(jù)包含第Ⅳ段聲明的新修訂版本的遞交日確定ANDA申請(qǐng)人是否是首個(gè)申請(qǐng)人。

　　在ANDA受理審批后（收到第Ⅳ段確認(rèn)函后）遞交修訂或增補(bǔ)版本時(shí)，第Ⅳ段聲明的通知必須與遞交至FDA的修訂或增補(bǔ)版本同時(shí)提供。如果通知未隨修訂或增補(bǔ)版本同時(shí)發(fā)出，F(xiàn)DA認(rèn)為第Ⅳ段聲明是無效的。例如，如果ANDA申請(qǐng)人遞交了包含第Ⅳ段聲明的修訂版本，但是直至修訂版本遞交后才提供第Ⅳ段聲明的通知，F(xiàn)DA將基于通知的提供時(shí)間而非修訂版本的遞交時(shí)間確定申請(qǐng)人是否具有首個(gè)申請(qǐng)人資格。因此，延遲遞交修訂或增補(bǔ)版本的通知可能會(huì)導(dǎo)致申請(qǐng)人無法獲得首個(gè)申請(qǐng)人地位。

　?。ㄋ模┖细駥＠麪顟B(tài)變更的影響

　　在ANDA申請(qǐng)過程中，合格專利的狀態(tài)時(shí)常發(fā)生變化，因此ANDA申請(qǐng)人需密切關(guān)注橙皮書中合格專利的相關(guān)信息。合格專利的狀態(tài)變化主要涉及合格專利的增補(bǔ)、刪除和過期三種情形。

　　如果在ANDA遞交后獲批前有新的合格專利被新藥申請(qǐng)（New Drug Application，NDA）持有人列入橙皮書，ANDA申請(qǐng)人無需修改專利聲明。但是對(duì)于在新的合格專利提交后提出的ANDA，或者在此之前提交，但是在新的合格專利提交時(shí)因未包含適當(dāng)聲明而處于待處理狀態(tài)的ANDA，申請(qǐng)人必須修改ANDA并針對(duì)新列入的合格專利提供適當(dāng)?shù)膶＠暶鳌?/p>

　　如果法院宣判某個(gè)合格專利無效，NDA持有人可以要求FDA將該專利從橙皮書中刪除。然而，如果一個(gè)或多個(gè)首個(gè)申請(qǐng)人已經(jīng)基于第Ⅳ段專利聲明獲得了180天的獨(dú)占權(quán)，F(xiàn)DA不會(huì)刪除這些專利，直至源自這些專利的180天獨(dú)占權(quán)過期或被放棄。這種做法確保NDA持有人不得在ANDA批準(zhǔn)之前，通過請(qǐng)求從橙皮書中刪除合格專利的方式，剝奪ANDA申請(qǐng)人的180天獨(dú)占權(quán)資格。在這種情況下，F(xiàn)DA在橙皮書中會(huì)注明NDA持有人已經(jīng)要求刪除專利。

　　180天獨(dú)占權(quán)僅基于對(duì)未過期合格專利的第Ⅳ段聲明。如果合格專利過期，F(xiàn)DA會(huì)要求ANDA申請(qǐng)人將第Ⅳ段聲明修改成第Ⅱ段聲明。僅有第Ⅱ段聲明的申請(qǐng)人具有立即獲批的資格，所以一旦合格專利過期，180天獨(dú)占權(quán)不再阻礙任何ANDA。

　　二、180天獨(dú)占權(quán)的喪失

　　根據(jù)FDA規(guī)定，首個(gè)申請(qǐng)人在其申請(qǐng)中包含第Ⅳ段聲明時(shí)可以享有上市后的180天獨(dú)占權(quán)，但FDA還規(guī)定了180天獨(dú)占權(quán)也是可以收回的（forfeiture）。法定180天獨(dú)占權(quán)喪失的六種情形如下圖所示：

　　與其他喪失180天獨(dú)占權(quán)的情形相比，第一種“未能上市”情形判斷過程最為復(fù)雜，需綜合考慮多個(gè)日期后，方能確定首個(gè)申請(qǐng)人最晚在何日未能上市銷售藥品才會(huì)喪失180天的獨(dú)占權(quán)。下面的案例有助于更好理解“未能上市”情形的具體判斷流程。

　　仿制藥公司Actavis于2014年4月10日對(duì)原研公司Noven的甲磺酸帕羅西汀膠囊（Brisdelle）提出了包含第Ⅳ段聲明的ANDA申請(qǐng)。Noven公司于2014年9月4日收到Actavis公司的通知函后，于2014年10月16日向新澤西地方法院起訴Actavis公司。2017年6月9日，新澤西地方法院作出判決，訴訟中涉及的化合物專利US5874447不應(yīng)該被侵權(quán)（但該專利保護(hù)期截止2017年6月10日），而另外兩項(xiàng)專利US7598271與US8658663被宣告無效。

　　對(duì)于Actavis來說，30個(gè)月的遏制期自2014年10月16日起算，于2017年4月15日到期，因此FDA于2017月6月20日正式批準(zhǔn)了Actavis的ANDA申請(qǐng)?？紤]到Noven公司有可能會(huì)上訴到聯(lián)邦巡回法院，因此此案尚存變數(shù)。Actavis公司可以選擇立即上市仿制藥產(chǎn)品，但應(yīng)充分考慮案件在后續(xù)程序中被翻盤的風(fēng)險(xiǎn)[1]。

　　關(guān)于Actavis公司的180天獨(dú)占權(quán)，（aa）（AA）時(shí)間為ANDA正式獲批時(shí)間加上75天（即2017年9月3日），（aa）（BB）時(shí)間為ANDA申請(qǐng)日加上30個(gè)月（即2016年10月10日），因此（aa）時(shí)間為兩者中較早的2016年10月10日。此外，2017年6月9日的判決并非不可上訴的最后終判，Noven公司未提出Delist Request，雙方也未和解，所以實(shí)際上（bb）中的事件尚未被觸發(fā)。由于規(guī)定在（aa）和（bb）中較晚的日期內(nèi)未上市將會(huì)喪失180天獨(dú)占權(quán)，所以Actavis公司如果在法院作出不可上訴的專利無效或不侵權(quán)的最終判決后75天內(nèi)未能上市，就將喪失180天的獨(dú)占權(quán)。

　　第四種“未獲臨時(shí)批準(zhǔn)”也是經(jīng)常導(dǎo)致首個(gè)申請(qǐng)人喪失180天獨(dú)占權(quán)的原因，許多ANDA申請(qǐng)人對(duì)于該情形中提及的“標(biāo)準(zhǔn)變化”的例外情況感到困惑，目前為止，F(xiàn)DA對(duì)此尚沒有一般性答案。也許FDA仿制藥辦公室在2015年12月3日公布的FDA批準(zhǔn)Sun制藥公司仿制藥的備忘錄，可以對(duì)此問題給出一些啟示。

　　Sun制藥公司是諾華公司甲磺酸伊馬替尼片的首個(gè)ANDA申請(qǐng)人，其提交了100mg和400mg甲磺酸伊馬替尼片的完整ANDA，并且包含有對(duì)橙皮書所列專利的第Ⅳ段聲明，該ANDA在2007年3月12日被FDA接受。FDA和Sun公司在2009年9月8日舉行了電話會(huì)議，期間FDA要求Sun公司做出承諾在暫時(shí)批準(zhǔn)后提供所要求的化學(xué)信息。Sun公司于2009年9月9日回復(fù)該要求，并做出了在收到暫時(shí)批準(zhǔn)的15日內(nèi)提供所要求的化學(xué)信息的承諾。FDA審評(píng)Sun公司提交的包含上述承諾的增補(bǔ)文件（此時(shí)已經(jīng)超過30個(gè)月期限），并于2009年10月9日發(fā)現(xiàn)是可接受的，最終該ANDA在32個(gè)月后的2009年11月13日獲得暫時(shí)批準(zhǔn)。雖然獲得暫時(shí)批準(zhǔn)的期限已經(jīng)超過規(guī)定的30個(gè)月，但Sun公司仍保留了180天獨(dú)占權(quán)的資格，原因在于導(dǎo)致Sun公司未能在30個(gè)月內(nèi)獲得暫時(shí)批準(zhǔn)的原因，是FDA對(duì)該案有關(guān)化學(xué)信息批準(zhǔn)的要求發(fā)生了變化[2]。

　　三、180天獨(dú)占權(quán)的觸發(fā)

　　任何首個(gè)申請(qǐng)人的首次商業(yè)銷售藥物行為均會(huì)觸發(fā)180天獨(dú)占權(quán)，這也包括首個(gè)申請(qǐng)人銷售授權(quán)仿制藥（Authorized Generic Drugs）的行為。因此，即使首個(gè)申請(qǐng)人的ANDA未被批準(zhǔn)，其銷售授權(quán)仿制藥的行為仍會(huì)觸發(fā)180天的獨(dú)占權(quán)。上述規(guī)定基于立法本意，因?yàn)槿绻灰?guī)定首個(gè)申請(qǐng)人銷售ANDA產(chǎn)品才會(huì)觸發(fā)180天獨(dú)占權(quán)，那么首個(gè)申請(qǐng)人為了不觸發(fā)180天的獨(dú)占權(quán)，會(huì)與NDA持有人達(dá)成協(xié)議，以商業(yè)上銷售授權(quán)仿制藥或上市原研藥代替仿制藥，這樣的操作方式將會(huì)阻礙隨后的ANDA獲批直至專利過期。需要注意的是，180天獨(dú)占權(quán)一旦觸發(fā)，將不會(huì)中止。180天獨(dú)占權(quán)觸發(fā)后，僅對(duì)在后申請(qǐng)人的ANDA有效，而不會(huì)限制授權(quán)仿制藥。

　　FDA規(guī)定一個(gè)仿制藥品種只有一個(gè)180天獨(dú)占期，如果首個(gè)申請(qǐng)人之一觸發(fā)了180天獨(dú)占權(quán)，將對(duì)其他首個(gè)申請(qǐng)人的獨(dú)占權(quán)期限產(chǎn)生影響，具體可分為以下兩種情況：（?。┦讉€(gè)申請(qǐng)人A和B同時(shí)獲批，且同日上市銷售，則可共享180天獨(dú)占期；（ⅱ）首個(gè)申請(qǐng)人A和B同時(shí)獲批，但首個(gè)申請(qǐng)人A率先將藥品上市銷售，首個(gè)申請(qǐng)人B在30天后才上市藥品，由于只有一個(gè)180天的獨(dú)占期，所以首個(gè)申請(qǐng)人A可以享受180天獨(dú)占期，而首個(gè)申請(qǐng)人B僅能享有150天獨(dú)占期。

　　180天獨(dú)占權(quán)觸發(fā)后，如果首個(gè)申請(qǐng)人ANDA中第Ⅳ段聲明所針對(duì)的專利具有6個(gè)月的兒科用藥市場(chǎng)獨(dú)占期（2002年美國(guó)國(guó)會(huì)通過了《最佳兒童用藥法》，該法擴(kuò)展了已上市兒童人群試驗(yàn)的范圍，兒科用藥市場(chǎng)獨(dú)占期在原有市場(chǎng)獨(dú)占期或?qū)＠A(chǔ)上增加6個(gè)月），則會(huì)對(duì)在后申請(qǐng)人ANDA產(chǎn)生影響。例如，ANDA在聲明的專利到期前100天獲批并立即上市銷售，則可以享受100天的獨(dú)占期。該專利過期后，未批準(zhǔn)的所有ANDA必須將針對(duì)該專利的聲明變更為第Ⅱ段，隨后進(jìn)入兒科獨(dú)占期。FDA在6個(gè)月的兒科獨(dú)占期內(nèi)不會(huì)批準(zhǔn)在后申請(qǐng)的ANDA。由于首個(gè)申請(qǐng)人的ANDA在兒科獨(dú)占期前已經(jīng)批準(zhǔn)，所以不需要改變到期專利的聲明。在這種情況下，實(shí)際上首個(gè)申請(qǐng)人在FDA批準(zhǔn)其他ANDA前又額外享有了六個(gè)月的獨(dú)占期[3]。

　　結(jié)語

　　通過上述分析可以看出，美國(guó)針對(duì)首仿藥制定了一套相對(duì)完善的管理制度，給予首仿藥企業(yè)市場(chǎng)獨(dú)占期的保護(hù)，激勵(lì)仿制藥企業(yè)推出更多的仿制藥，有效降低了藥價(jià)。

　　隨著我國(guó)制藥公司研發(fā)能力的提高，未來國(guó)內(nèi)首仿藥市場(chǎng)也將面臨越來越激烈的競(jìng)爭(zhēng)。中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳于2017年10月印發(fā)的《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》中，首次提出探索建立藥品專利鏈接制度，以促進(jìn)藥品仿制生產(chǎn)。相信未來隨著我國(guó)藥品專利鏈接制度的建立，首仿藥的保護(hù)方式、保護(hù)范圍、保護(hù)期限等內(nèi)容后續(xù)也極可能通過實(shí)施細(xì)則的方式予以明確規(guī)定，美國(guó)首仿藥市場(chǎng)獨(dú)占期制度對(duì)我國(guó)立法者設(shè)計(jì)一套合理的首仿藥保護(hù)制度具有參考意義。

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