綜合編譯：John Xie

　　根據(jù)MarketsandMarkets 的報告，全球環(huán)境監(jiān)測市場預計將從 2021 年的 14.3 億美元增長到 2026 年的 19.5億美元，復合年增長率為 6.4%。制藥行業(yè)是環(huán)境監(jiān)測市場的主要細分領域之一，其增長主要受幾個因素的驅動――GMP 法規(guī)的嚴格執(zhí)行、無菌生產(chǎn)和生物制品生產(chǎn)的需求增加、疫苗和治療藥物的開發(fā)和生產(chǎn)、環(huán)境監(jiān)測技術的創(chuàng)新和改進。

　　制藥行業(yè)在質量管理方面面臨著諸多挑戰(zhàn)，其中之一就是環(huán)境監(jiān)測。環(huán)境監(jiān)測是保證無菌生產(chǎn)質量的關鍵環(huán)節(jié)，但也是最容易出現(xiàn)人為錯誤和偏差的環(huán)節(jié)。制藥企業(yè)應采取措施來提高環(huán)境監(jiān)測的質量，例如加強員工的培訓和考核、采用自動化和數(shù)字化的環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)、建立有效的數(shù)據(jù)分析和趨勢評估機制、實施持續(xù)改進和風險管理計劃等。

　　歐盟 GMP 附件 1 2022 年最新修訂版的發(fā)布使得有必要對當前的環(huán)境監(jiān)測（EM）實踐進行審查，以確保已安裝的監(jiān)測系統(tǒng)包含并符合原有的監(jiān)測要求和新制定的附件 1 規(guī)定。這篇文章帶大家回顧自 2022 年 8 月發(fā)布附件 1 以來適用于系統(tǒng)設計的更全面的 EM 要求。

　　潔凈室的分類

　　制藥潔凈室是根據(jù)空氣中的顆粒濃度進行分類的，空氣中的顆粒濃度必須滿足正在進行的生產(chǎn)過程的潔凈度標準。潔凈室等級的確定是一個基于實際統(tǒng)計有效測量的過程，是潔凈室過濾和運行狀態(tài)的函數(shù)。從本質上講，這是對潔凈室進行校準，以確保其符合預定的等級。它主要不是應用風險的函數(shù)。

　　潔凈室中的粒子計數(shù)分為三個測量階段：

　　● 建成：已建成的房間，所有服務均已連接并正常運行，但設施內沒有生產(chǎn)設備或人員。

　　● 靜止： 所有的服務都已連接，所有的設備都已安裝并按照商定的方式運行，但沒有人員在場。

　　● 運行： 所有設備均已安裝，并按商定的方式運行，有指定數(shù)量的人員在場，并按商定的程序工作?？諝忸w粒計數(shù)測試是在潔凈室內規(guī)定的網(wǎng)格位置進行顆粒計數(shù)。測試點應在整個房間內和工作高度等距分布，以顯示工作區(qū)域的空氣潔凈度質量。制藥潔凈室通常達到 5 級（大部分無菌區(qū)域）、7 級（周邊區(qū)域）或 8 級（支持區(qū)域）。

　　制藥潔凈室的使用

　　一旦潔凈室通過了符合潔凈室分級的測試，所獲得的分級就決定了哪些生產(chǎn)活動可以在該潔凈室或潔凈空氣設備中進行。

　　美國食品及藥物管理局（FDA）定義了兩個領域：1. 關鍵區(qū)域（Critical Areas）：包含一旦暴露就容易受到污染的產(chǎn)品。這些區(qū)域在附件 1 中被指定為 A 級（ISO5）。為了保證產(chǎn)品的質量，必須對進行無菌操作的環(huán)境進行控制，并保持適當?shù)馁|量。

　　2. 輔助清潔區(qū)（Supporting CleanAreas）：用于關鍵核心之外的所有其他活動，在附件 1 中被指定為 B/C/D 級，通常成品污染風險較低。

　　潔凈室或潔凈空氣設備一旦通過認證活動證明符合潔凈度要求，還必須證明在整個生產(chǎn)期間都能保持此類控制。必須對環(huán)境進行嚴格監(jiān)控，以確保全面、持續(xù)地了解當前狀況，包括檢測周期性事件，這些事件如果被忽視可能會造成災難性后果。

　　因此，生產(chǎn)設施應制定全面的環(huán)境監(jiān)測程序，其中包括監(jiān)測空氣中的無活力和有活力微粒、表面的有活力污染以及無菌區(qū)內的人員。這些程序應涉及監(jiān)測頻率和地點、警告和報警限制，以及在任何區(qū)域出現(xiàn)與預期結果不符的情況時應采取的糾正措施。

　　污染控制策略

　　污染控制策略（ContaminationControl Strategy，CCS）將包括環(huán)境監(jiān)測計劃，并應在整個設施內實施。作為風險評估的一部分，污染控制戰(zhàn)略應確定關鍵控制點，并且必須權衡用于管理污染相關風險的控制和監(jiān)測措施的有效性。應經(jīng)常對 CCS 進行審查，尤其是在實施的早期階段，并應不斷更新，以推動監(jiān)測和控制方法的持續(xù)改進；最終提高工藝的整體質量。

　　環(huán)境監(jiān)測要求

　　應使用符合風險評估需要的適當技術進行監(jiān)測。對于較低等級區(qū)域的許多監(jiān)測要求，可以部署和使用便攜式儀器。

　　不過，A 級區(qū)域應使用適當?shù)牟蓸恿魉伲ㄖ辽?28.3 LPM / 1 CFM）進行連續(xù)監(jiān)測（監(jiān)測 ≥ 0.5 和 ≥ 5 μm 的顆粒），以便捕捉到所有干預、瞬態(tài)事件和系統(tǒng)惡化情況。系統(tǒng)應頻繁地將每個樣本結果與警報級別和行動限制相關聯(lián)，以便及時發(fā)現(xiàn)和應對任何潛在的偏差。

　　如果超過警戒水平，則應觸發(fā)警報，程序應規(guī)定針對警報應采取的行動。使用連接到中央監(jiān)控軟件的使用點專用傳感器可滿足 A 級區(qū)域內持續(xù)監(jiān)控的要求，該軟件應能夠發(fā)送警報輸出以便及時干預。取樣點位置應根據(jù)記錄在案的環(huán)境監(jiān)測風險評估 （EnvironmentalMonitoring Risk Assessment，EMRA）確定，并應包括以下信息：取樣位置、監(jiān)測頻率、使用的監(jiān)測方法和培養(yǎng)條件。

　　典型的自動連續(xù)監(jiān)測系統(tǒng)

　　用于構建集成解決方案的儀器通常包括：

　　粒子計數(shù)（Particle Counting） - 由于需要連續(xù)數(shù)據(jù)，因此需要在每個位置安裝專用傳感器，以便在生產(chǎn)的設置和生產(chǎn)階段進行連續(xù)采樣。

　　微生物采樣（Microbial Sampling）- 如果風險已確定需要進行總顆粒計數(shù)，則需要進行相關的微生物采樣。

　　報警信標（Alarm Beacons） - 這些附加裝置可進行本地報警（可視和可聽），并在系統(tǒng)超出容許范圍時向受控空間內的操作人員發(fā)出警報。

　　中央軟件系統(tǒng)（Central SoftwareSystem） - 系統(tǒng)采用工業(yè)自動化架構設計，由中央處理系統(tǒng)組成，該系統(tǒng)收集現(xiàn)場傳感器的數(shù)據(jù)并控制遠程設備，同時與監(jiān)控和數(shù)據(jù)采集（SupervisoryControl and Data Acquisition，SCADA）軟件包進行通信。為與系統(tǒng)有效互動，應具備以下功能：數(shù)據(jù)和狀態(tài)信息顯示、用戶和區(qū)域隔離、報告生成器和警報。

　　結語

　　對制藥無菌生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)控已得到廣泛認可，附件 1（2022 年）修訂版中提出的改動并未改變監(jiān)控要求的許多方面。增加了正式風險評估，并將數(shù)據(jù)納入綜合控制系統(tǒng)，從而更全面地反映了根據(jù)過去法規(guī)安裝的連續(xù)系統(tǒng)。在風險和數(shù)據(jù)審查的基礎上，更加強調建立正確的采樣位置和技術，以支持產(chǎn)品的釋放。然而，與傳統(tǒng)的對連續(xù)性系統(tǒng)的期望相比，強調提高了對文件的要求。

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