湯海蓮 王冉 張志浩 陳光磊

　　【摘要】 IgA腎?。↖gAN）是當(dāng)前臨床中常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病之一，其主要癥狀包括無(wú)癥狀性血尿，伴或不伴蛋白尿。隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，IgAN的治療已進(jìn)入免疫抑制治療階段。糖皮質(zhì)激素及多種免疫抑制類藥物在抗炎、減少蛋白尿、保護(hù)腎臟等方面展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)。近年來(lái)，新型免疫抑制藥物和免疫療法的不斷涌現(xiàn)，為患者帶來(lái)了新的治療希望。通過(guò)綜述不同免疫抑制藥物的作用機(jī)制及其應(yīng)用效果，探討該領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，旨在為未來(lái)IgAN的免疫抑制治療方案選擇提供參考。

　　【關(guān)鍵詞】 IgA腎?。幻庖咭种苿?；原發(fā)性腎小球疾??；免疫療法

　　中圖分類號(hào) R692.310 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1671-0223(2025)07-481-03

　　IgA腎?。↖gAN）作為原發(fā)性腎小球腎炎的一種，在國(guó)內(nèi)具有較高的發(fā)病率，其診斷的關(guān)鍵依據(jù)是腎臟免疫病理結(jié)果顯示以IgA為主的免疫復(fù)合物在腎小球系膜區(qū)沉積[1]。目前，臨床治療IgAN面臨的一大挑戰(zhàn)是患者癥狀表現(xiàn)與最終預(yù)后之間存在顯著的異質(zhì)性，因此需要根據(jù)個(gè)體情況進(jìn)行個(gè)性化治療。以糖皮質(zhì)激素為代表的多種免疫抑制劑已在IgAN治療中得到廣泛應(yīng)用，并取得了一定的療效[2]。本研究圍繞免疫抑制劑在成人IgAN中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為今后臨床制定個(gè)性化免疫抑制方案提供參考。

　　1 常用免疫抑制劑

　　1.1 糖皮質(zhì)激素

　　IgAN的免疫調(diào)節(jié)治療中，糖皮質(zhì)激素是常用藥物之一，其一方面具有顯著的抗炎作用，另一方面可通過(guò)影響血管活性物質(zhì)對(duì)腎小球微血管血流產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，例如誘導(dǎo)前列腺素和一氧化氮的生成，促進(jìn)出球小動(dòng)脈擴(kuò)張。以丙酸氟替卡松為例，其吸入劑具有高親脂性，且對(duì)激素受體親和力強(qiáng)，因此在抗炎方面效果顯著。大多IgAN患者因上呼吸道感染導(dǎo)致高蛋白尿，提示黏膜免疫功能失調(diào)可能與IgAN的進(jìn)展存在一定聯(lián)系。既往研究表明，切除扁桃體能夠改善扁桃體炎相關(guān)IgAN患者的血尿與蛋白尿癥狀，由此推測(cè)通過(guò)調(diào)節(jié)上呼吸道黏膜免疫功能可能有助于提高療效[3]。糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用能夠延緩IgAN的病情進(jìn)展并促進(jìn)恢復(fù)，主要體現(xiàn)在減少蛋白尿和保護(hù)腎功能等方面。既往研究顯示，厄貝沙坦可通過(guò)緩解腎小囊內(nèi)壓力，優(yōu)化腎小球血流動(dòng)力學(xué)，減少尿蛋白，同時(shí)抑制基質(zhì)合成因子及拮抗細(xì)胞外基質(zhì)降解，從而延緩腎間質(zhì)纖維化進(jìn)程，對(duì)腎臟有重要的保護(hù)作用[4]。此外，糖皮質(zhì)激素在免疫抑制治療中兼具抗炎和改善腎小球血流動(dòng)力學(xué)的作用，在延緩腎組織纖維化過(guò)程方面效果突出。研究數(shù)據(jù)顯示，環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素總有效率高達(dá)81.82%，且不良反應(yīng)發(fā)生率（27.27%）未明顯增加[5]。蘇吉俐等[6]觀察輕、重度血尿IgAN患者的治療效果，結(jié)果顯示環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素在重度血尿組中的療效更為顯著，提示在制定治療方案時(shí)應(yīng)重點(diǎn)參考血尿水平。馮勝民[7]選擇潑尼松龍?zhí)瞧べ|(zhì)激素與免疫抑制類藥物協(xié)同作用于IgAN，其總有效率達(dá)86.36%，僅1例患者出現(xiàn)體重增加，1例出現(xiàn)惡心癥狀，表明其在療效與安全方面均具有一定優(yōu)勢(shì)。胡貴林[8]認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素（如潑尼松龍）對(duì)脂肪、糖類、蛋白質(zhì)等的合成與代謝具有調(diào)節(jié)作用，其作用機(jī)制包括延緩腎間質(zhì)纖維化、抑制腎病進(jìn)展以及改善腎小球硬化等。盡管糖皮質(zhì)激素在IgAN治療中已得到廣泛應(yīng)用，但由于個(gè)體化差異，臨床仍需進(jìn)一步探討其合理用藥方案。

　　1.2 咪唑立賓

　　咪唑立賓（MZR）在人體內(nèi)以活性物質(zhì)MZR-5’-單磷酸化物（MZR-5’-P）的形式存在，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制GMP合成酶和IMP脫氫酶，減少細(xì)胞內(nèi)核酸與GMP的合成。MZR是從霉菌培養(yǎng)液中分離得到的一種咪唑類核苷，其通過(guò)特異性抑制淋巴細(xì)胞的快速增殖、分裂和分化，發(fā)揮免疫抑制作用，這也是其免疫抑制機(jī)制的核心。目前，MZR已在包括IgAN在內(nèi)的多種腎病免疫抑制治療中展現(xiàn)出一定的優(yōu)勢(shì)[9]。然而，近年來(lái)關(guān)于該藥物在成人IgAN病情控制方面的研究較少，相關(guān)文獻(xiàn)資料仍顯不足。

　　1.3 硫唑嘌呤

　　硫唑嘌呤（AZA）作為非特異性細(xì)胞毒藥物，可通過(guò)抑制嘌呤代謝同時(shí)作用于細(xì)胞免疫和體液免疫。該藥物在腎病維持期治療中通過(guò)其嘌呤拮抗作用，特異性抑制淋巴細(xì)胞內(nèi)RNA、DNA及蛋白質(zhì)的合成，從而阻滯淋巴細(xì)胞增殖，臨床上主要用于調(diào)控自身免疫性疾病進(jìn)程。劉波[10]指出，AZA在降低血清自身抗體陽(yáng)性率的同時(shí)，未對(duì)患者腎功能指標(biāo)產(chǎn)生顯著影響。然而，現(xiàn)有文獻(xiàn)關(guān)于AZA治療IgAN的臨床研究存在顯著數(shù)據(jù)空白，其療效及安全性仍需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

　　1.4 他克莫司

　　他克莫司是一種新型免疫調(diào)節(jié)藥，屬于免疫抑制劑之一。目前臨床已經(jīng)觀察到糖皮質(zhì)激素對(duì)IgAN作用的局限性，如單藥作用時(shí)易產(chǎn)生抵抗或依賴、不良反應(yīng)明顯等。因此，常以免疫抑制劑配合用藥，以強(qiáng)化對(duì)蛋白尿的控制作用以及對(duì)腎功能的保護(hù)作用，有助于提高疾病預(yù)后。他克莫司主要對(duì)T淋巴細(xì)胞發(fā)揮作用，與細(xì)胞內(nèi)相關(guān)結(jié)合蛋白產(chǎn)生特異性結(jié)合后的復(fù)合物，阻斷鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的去磷酸化過(guò)程，進(jìn)而抑制T淋巴細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子的相關(guān)活動(dòng)，如啟動(dòng)、增殖、炎性因子分泌等[11]。李桂凌等[12]等研究顯示，對(duì)于難治性IgAN，首選免疫抑制劑中有代表性的一種即他克莫司，經(jīng)蛋白尿分析后給予患者一日2次0.05～0.10mg/（kg·d）劑量用藥，同時(shí)保持5～10ng/ml的血藥濃度。治療后觀察發(fā)現(xiàn)，血清白蛋白和24h尿蛋白定量均有顯著改善，統(tǒng)計(jì)顯示該藥物可達(dá)到70.7%的臨床緩解率，展示出其治療的積極性。然而，研究也觀察到該藥物應(yīng)用時(shí)間較長(zhǎng)以及期間出現(xiàn)不良反應(yīng)偏多的局限性。若能夠配合黃葵膠囊清利濕熱、消腫解毒，可獲取85.7%的臨床緩解率，表明中西藥聯(lián)合作用有望對(duì)難治性IgAN產(chǎn)生積極療效。

　　1.5 來(lái)氟米特

　　來(lái)氟米特是免疫抑制新型藥物之一，作為異戊唑類藥物，主要經(jīng)人工合成而來(lái)。它能夠從免疫抑制、抗纖維化以及調(diào)節(jié)炎癥等多角度對(duì)腎臟產(chǎn)生保護(hù)作用。既往研究認(rèn)為，在IgAN伴中度蛋白尿時(shí)，腎功能尚未受損或僅輕度受損，通過(guò)糖皮質(zhì)激素便可保護(hù)腎功能，同時(shí)平衡機(jī)體內(nèi)多糖，避免細(xì)胞間基質(zhì)損傷，防止腎小球系膜細(xì)胞轉(zhuǎn)型，從而降低蛋白尿。而來(lái)氟米特的作用機(jī)制是通過(guò)阻斷機(jī)體內(nèi)嘧啶核苷酸的從頭合成，抑制酪氨酸激酶活性，阻斷淋巴細(xì)胞信號(hào)傳遞，從而產(chǎn)生顯著的抗炎效果。兩類藥物共同作用下，蛋白尿可獲得顯著改善。究其原因，可能是來(lái)氟米特對(duì)DNA與RNA合成、腎間質(zhì)成纖維組織增殖、免疫球蛋白合成等的抑制和阻斷作用，減緩了免疫細(xì)胞之間的信息傳導(dǎo)，最終減少了免疫復(fù)合物的沉積[13]。朱巧紅等[14]的研究顯示，按照50mg/d的劑量提供來(lái)氟米特，患者頓服3d后減少劑量至20mg/d。在來(lái)氟米特的輔助下，患者血尿發(fā)生率控制為18.52%（10/54），較常規(guī)潑尼松治療的38.46%（20/52）有明顯減少。血尿是疾病患者最重要的癥狀之一，通過(guò)聯(lián)合用藥對(duì)腎功能和腎小球基底膜通透性均有積極改善作用，因此患者血尿問(wèn)題也顯著減少。

　　1.6 環(huán)孢素A

　　環(huán)孢素A是一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，對(duì)白細(xì)胞介素-2的生成與T淋巴細(xì)胞活化具有顯著的抑制作用，并借此改善腎小球基底膜的通透性。血管緊張素II受體拮抗劑（如科素亞）作用于IgAN時(shí)，能夠與相應(yīng)受體發(fā)生特異性結(jié)合，從而延緩腎間質(zhì)纖維化、降低血壓、避免腎小球硬化等；而環(huán)孢素A輔助該藥物對(duì)癥狀改善的整體效果更為突出。盧麗華[15]的研究結(jié)果顯示環(huán)孢素A聯(lián)合治療的總有效率為93.94%，明顯高于科素亞單用的66.67%，體現(xiàn)了環(huán)孢素A在提升IgAN整體療效中的重要性。李小麗[16]的研究中，初期按照1.0～1.5mg/（kg·次）的劑量聯(lián)合使用環(huán)孢素A，待24h蛋白尿定量降至1.2g/L以下后，將劑量縮減至0.25～0.50mg/（kg·次），持續(xù)治療6個(gè)月，治療有效率達(dá)到92.68%，呈現(xiàn)出顯著的療效優(yōu)勢(shì)。由此可見(jiàn)，環(huán)孢素A配合血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑有望在改善IgAN中發(fā)揮更為突出的作用。

　　1.7 雷公藤多苷

　　雷公藤多苷（TW）一方面可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡，另一方面可抑制核因子κB（NF-κB），從而抑制B細(xì)胞活化及相關(guān)抗體分泌，同時(shí)阻止T細(xì)胞增殖。TW提取自中藥材雷公藤，兼具抗炎和免疫調(diào)節(jié)功能。針對(duì)IgAN，常規(guī)應(yīng)用中藥制劑阿魏酸哌嗪的療效為80.43%，而配合TW可顯著改善尿蛋白水平。這主要得益于TW通過(guò)抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的分泌，減少尿蛋白的產(chǎn)生，并對(duì)腎臟損傷有明顯的改善作用；此外，TW對(duì)鏈脲菌素?fù)p傷腎足細(xì)胞的拮抗作用，可進(jìn)一步減少尿蛋白；配合阿魏酸哌嗪改善腎缺血問(wèn)題，使得總體療效提升至97.83%，顯示出顯著的療效增長(zhǎng)[17]。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑替米沙坦能夠有效控制血壓，從而顯著改善尿蛋白及水腫問(wèn)題，但其對(duì)整體病情的控制效果雖明顯卻無(wú)法根除疾病。為進(jìn)一步提升療效，臨床推薦TW與替米沙坦聯(lián)合使用。李艷鋒等[18] 在常規(guī)替米沙坦藥物治療基礎(chǔ)上，增加TW每日口服3次，每次劑量20mg。研究顯示，該方案對(duì)患者免疫功能、血管內(nèi)皮功能、腎功能均產(chǎn)生了不同程度的改善作用。從臨床癥狀表現(xiàn)、24h尿蛋白定量、鏡下復(fù)查血尿發(fā)生情況等角度綜合分析，聯(lián)合TW的療效為92.73%，明顯優(yōu)于替米沙坦單用的72.73%。TW在其中兼顧抗炎和免疫調(diào)節(jié)功效，通過(guò)干擾多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡，減少免疫復(fù)合物在腎小球內(nèi)的沉積，對(duì)腎小球的抗炎與免疫功能增強(qiáng)具有積極影響。此外，TW還可清除氧自由基，避免腎小球基底膜電荷屏障受到細(xì)胞因子的刺激，從而改善腎小球?yàn)V過(guò)膜的通透性。值得一提的是，TW在提取過(guò)程中通過(guò)特定工藝去除了毒性成分，使其作用安全性更有保障。由此可見(jiàn)，TW在IgAN治療中兼顧療效與安全性。

　　2 免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用

　　目前，IgAN的免疫抑制治療通常不單獨(dú)進(jìn)行，而是以聯(lián)合用藥為主。其中，糖皮質(zhì)激素是常用的配合藥物，但臨床尚未就用藥選擇達(dá)成金標(biāo)準(zhǔn)。研究表明，傳統(tǒng)免疫抑制藥物環(huán)磷酰胺在發(fā)揮療效的同時(shí)，會(huì)對(duì)胃腸道及肝腎造成一定損傷，因此其推廣應(yīng)用受到限制。他克莫司作為一種強(qiáng)效免疫抑制藥物，主要通過(guò)阻斷T細(xì)胞核活化因子來(lái)抑制腫瘤壞死因子的生成；霉酚酸酯則通過(guò)選擇性抑制T淋巴細(xì)胞增殖及抗體產(chǎn)生來(lái)實(shí)現(xiàn)免疫抑制。在聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療時(shí)，霉酚酸酯與環(huán)磷酰胺的效果存在一定差異。從癥狀改善、腎功能保護(hù)以及用藥安全性角度來(lái)看，他克莫司聯(lián)合糖皮質(zhì)激素具有更明顯的優(yōu)勢(shì)[19]。闞艷紅等[20]觀察了3種不同免疫抑制劑配合糖皮質(zhì)激素的功效，結(jié)果顯示，有效率比較，TW組（95.83%）＞米氟萊特組（93.48%）＞環(huán)磷酰胺組（75.93%）；不良反應(yīng)比較，TW組（6.25%）＜米氟萊特組（8.33%）＜環(huán)磷酰胺組（27.78%）。由此可見(jiàn)，TW聯(lián)合糖皮質(zhì)激素在療效和安全性方面均表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)。當(dāng)前臨床對(duì)IgAN免疫抑制治療用藥較多，但仍然以糖皮質(zhì)激素聯(lián)合不同免疫抑制劑為主，在鞏固療效與提升安全性方面效果比較突出。

　　3 總結(jié)與展望

　　現(xiàn)階段，IgAN發(fā)生率仍居高不下，臨床仍未提出金標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而，通過(guò)總結(jié)臨床經(jīng)驗(yàn)及相關(guān)研究資料可知，糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑均能有效減少蛋白尿，并對(duì)腎功能產(chǎn)生一定的保護(hù)作用。在實(shí)際治療中，應(yīng)充分關(guān)注患者癥狀表現(xiàn)及預(yù)后的異質(zhì)性，結(jié)合個(gè)體情況進(jìn)行個(gè)性化用藥。隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展及相關(guān)研究的不斷深入，免疫抑制劑也在持續(xù)推陳出新，同時(shí)涌現(xiàn)出更多新型免疫療法，為眾多IgAN患者帶來(lái)了新的希望。因此，未來(lái)仍需繼續(xù)關(guān)注IgAN的免疫抑制治療，及時(shí)掌握新型藥物及療法，并結(jié)合患者的個(gè)體化差異，合理選擇治療方案。

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　　[2025-02-09收稿]

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