陳云修 雷蕾 紀(jì)剛 朱佳旺

　　【摘要】 膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）是全球范圍內(nèi)流行的慢性關(guān)節(jié)疾病，不僅顯著影響患者的生活質(zhì)量，而且對個人及社會造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來，富血小板血漿（PRP）治療KOA引起了越來越多研究者的關(guān)注，但其有效性及安全性仍存在爭議。因此，總結(jié)PRP治療KOA的生物學(xué)基礎(chǔ)、臨床研究現(xiàn)狀、未來研究方向，可為今后PRP應(yīng)用于KOA的治療提供參考。

　　【關(guān)鍵詞】 富血小板血漿；膝骨關(guān)節(jié)炎；研究進(jìn)展

　　中圖分類號 R684.3 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1671-0223(2025)05-321-05

　　膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是一種全球范圍內(nèi)流行的慢性關(guān)節(jié)疾病[1-2]。Cui等[1]的研究納入了超過1000萬名15歲及以上的個體，結(jié)果顯示KOA的總患病率達(dá)16.0%，且患病率隨年齡增長而升高。Bedenbaugh等[2]分析了超過50萬例KOA患者，發(fā)現(xiàn)KOA患者的年門診費用和藥房費用分別為12571美元和3655美元，遠(yuǎn)高于對照組的6465美元和2038美元。KOA不僅危害個人健康，也對社會造成了沉重負(fù)擔(dān)。因此，KOA的治療成為一個長期且備受關(guān)注的問題。

　　近年來，富血小板血漿（platelet-rich plasma，PRP）作為新興的生物治療方法受到廣泛關(guān)注。Lin等[3]進(jìn)行的一項前瞻性隨機(jī)對照研究顯示，在輕至中度KOA患者中，與關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射生理鹽水和透明質(zhì)酸相比，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP能夠有效提高關(guān)節(jié)功能，且這種療效可持續(xù)至少1年。然而，Bennell等[4]的隨機(jī)對照試驗顯示，對于輕至中度的KOA患者，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP在緩解癥狀和改善關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)方面與安慰劑相比無顯著差異。目前許多共識和指南對PRP治療KOA的有效性和建議仍然模糊。2019年，國際骨關(guān)節(jié)炎研究學(xué)會發(fā)布的非手術(shù)治療關(guān)節(jié)炎指南中強(qiáng)烈建議不使用關(guān)節(jié)內(nèi)腔注射PRP，原因是支持該治療的證據(jù)質(zhì)量極低[5]。而2021年在《中華骨科雜志》發(fā)布的《中國骨關(guān)節(jié)炎診療指南（2021年版）》則沒有強(qiáng)烈的反對傾向，文章指出PRP可能改善局部炎癥反應(yīng)，但其作用機(jī)制、療效及安全性還需要更多長期隨訪和高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗來進(jìn)一步證實[6]。在上述指南發(fā)布后，越來越多關(guān)于PRP治療KOA的隨機(jī)對照研究被發(fā)表[7-9]。本文就PRP治療KOA的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為今后PRP應(yīng)用于KOA的治療提供參考。

　　1 PRP治療KOA的生物學(xué)基礎(chǔ)

　　PRP富含多種生物活性因子，如血小板衍生生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β、胰島素樣生長因子和血管內(nèi)皮生長因子。這些生物活性因子不僅可促進(jìn)膠原蛋白和其他基質(zhì)成分的合成，還可以通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)優(yōu)化局部微環(huán)境，研究表明，PRP具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡、拮抗炎癥反應(yīng)、促進(jìn)受損軟骨修復(fù)的作用[10-12]。

　　1.1 促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡

　　在組織修復(fù)或再生過程中，細(xì)胞增殖是關(guān)鍵步驟。一些研究證實PRP能夠促進(jìn)不同類型細(xì)胞的增殖[12-13]。Cho等[12]發(fā)現(xiàn)，PRP可顯著促進(jìn)人皮膚成纖維細(xì)胞的增殖和遷移，并增加Ⅰ型前膠原、彈性蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-1和MMP-2的表達(dá)。Misiura等[14]使用人類角質(zhì)形成細(xì)胞作為實驗對象，發(fā)現(xiàn)PRP通過激活細(xì)胞周期進(jìn)程和表皮生長因子受體下游信號傳導(dǎo)，誘導(dǎo)人類角質(zhì)形成細(xì)胞的遷移、增殖和膠原蛋白生物合成。

　　Zheng等[15]研究指出，2.5%～20.0%濃度的PRP能夠顯著促進(jìn)施萬細(xì)胞的增殖和遷移，并顯著增加神經(jīng)生長因子和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)，而高濃度（40.0%）的PRP會抑制上述效應(yīng)。相似地，Moussa等[13]分析了5.0%、10.0%和20.0%濃度的PRP對KOA患者軟骨細(xì)胞的影響，證實PRP能夠促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，抑制凋亡，并增加自噬及其相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)。其中20.0%濃度的PRP可最大程度地降低MMP-3、MMP-13和解聚蛋白樣金屬蛋白酶5的表達(dá)，并增加轉(zhuǎn)化生長因子-β、蛋白聚糖和Ⅱ型膠原的表達(dá)。

　　1.2 拮抗炎癥反應(yīng)、促進(jìn)受損軟骨修復(fù)

　　炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生、炎癥通路的激活和炎癥細(xì)胞的浸潤在KOA發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用[16-17]。一些研究表明，PRP能夠拮抗關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥反應(yīng)并促進(jìn)受損軟骨的修復(fù)[18-19]。Tucker等[20]研究顯示，PRP治療后，KOA患者的臨床癥狀顯著改善，關(guān)節(jié)滑液中白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-5、IL-6、IL-10、α2-巨球蛋白和腫瘤壞死因子-α水平發(fā)生顯著變化。Sundman等[19]將全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)患者的滑膜和軟骨與PRP培養(yǎng)基共培養(yǎng)，結(jié)果顯示，與對照組相比，PRP培養(yǎng)基中腫瘤壞死因子-α的濃度顯著降低，滑膜細(xì)胞中的MMP-13表達(dá)顯著下調(diào)，透明質(zhì)酸合酶-2表達(dá)顯著上調(diào)，軟骨中的蛋白聚糖表達(dá)顯著上調(diào)。Sun等[21]的研究也得出了類似結(jié)果，PRP可降低軟骨細(xì)胞中MMP-13、Bcl-2相關(guān)X蛋白和炎癥因子如IL-1β、IL-18、腫瘤壞死因子-α的mRNA表達(dá)，同時增加Ⅱ型膠原和抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)。此外，PRP還可通過上調(diào)miR-337和miR-375的表達(dá)影響炎癥和細(xì)胞凋亡過程，從而減輕KOA相關(guān)癥狀。一些研究指出，PRP治療KOA還涉及巨噬細(xì)胞亞型調(diào)節(jié)、關(guān)節(jié)軟骨和滑膜細(xì)胞淺層區(qū)蛋白分泌、缺氧誘導(dǎo)因子-2α的激活和Wnt/β-catenin信號通路調(diào)節(jié)[22-23]。

　　2 PRP治療KOA的臨床研究現(xiàn)狀

　　2.1 PRP治療KOA療效可信的臨床研究

　　Yurtbay等[7]在一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中，研究了PRP注射和生理鹽水注射治療KOA的療效，并比較了多次注射與單次注射的效果，結(jié)果顯示，PRP治療KOA療效可信，多次注射可提高療效、延長持續(xù)時間。Wu等[24]將20例KOA患者隨機(jī)分配為接受PRP注射和接受生理鹽水注射治療，結(jié)果顯示，PRP組西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)（Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index，WOMAC）評分顯著優(yōu)于生理鹽水組，尤其是在減輕疼痛、改善僵硬和功能障礙方面效果顯著。Nunes-Tamashiro等[8]在一項隨機(jī)對照試驗中比較了PRP、生理鹽水和曲安奈德己酸酯治療KOA的效果，發(fā)現(xiàn)曲安奈德己酸酯在短期內(nèi)能更有效地改善KOA癥狀，而PRP在長期抑制KOA進(jìn)展方面更具優(yōu)勢。

　　Sdeek等[25]在一項隨機(jī)、雙盲的臨床試驗中比較了PRP和透明質(zhì)酸治療中度KOA的療效，結(jié)果顯示，在36個月的隨訪期內(nèi)，PRP較透明質(zhì)酸的癥狀緩解時間更長、功能改善更顯著，且需要再次注射的次數(shù)更少。Küçükakka?等[9]比較了PRP和透明質(zhì)酸治療KOA的效果，在6個月的隨訪期間，兩組患者疼痛視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)和WOMAC評分均顯著改善，透明質(zhì)酸在增加股骨軟骨厚度方面較PRP更顯著。Huang等[26]比較了PRP、透明質(zhì)酸和皮質(zhì)類固醇治療KOA的療效，結(jié)果顯示在6、9和12個月隨訪時，PRP組膝關(guān)節(jié)功能評分改善顯著優(yōu)于透明質(zhì)酸和皮質(zhì)類固醇組。Raeissadat等[27]比較了PRP、透明質(zhì)酸、富含生長因子血漿和臭氧注射治療KOA的短期和長期療效，結(jié)果表明，在2個月時，臭氧注射療效最佳；在6個月時，PRP、富含生長因子血漿和透明質(zhì)酸的療效優(yōu)于臭氧注射；12個月時，PRP和富含生長因子血漿的效果仍優(yōu)于透明質(zhì)酸和臭氧注射。

　　Rahimzadeh等[28]在一項隨機(jī)、雙盲的臨床試驗中比較了PRP和葡萄糖增生療法治療KOA的療效，結(jié)果顯示，在2個月的隨訪期間，兩組患者的整體WOMAC評分均迅速改善，在6個月時有所惡化，但仍較治療前有改善，在減輕疼痛和改善膝關(guān)節(jié)功能方面，PRP比葡萄糖增生療法更有效。

　　2.2 PRP治療KOA療效有限或有爭議的臨床研究

　　Bennell等[4]開展了一項雙盲、隨機(jī)對照試驗，比較了PRP和生理鹽水注射對輕至中度KOA患者癥狀和關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的影響，結(jié)果顯示，在12個月內(nèi)，兩組間療效無顯著差異。相似地，Lewis等[29]的研究結(jié)果表明，與生理鹽水注射相比，無論是單次還是多次PRP注射，在早期KOA治療中均未顯示出更顯著的益處。

　　Dório等[30]比較了PRP、生理鹽水和普通血漿在改善KOA癥狀方面的療效，結(jié)果顯示，在24周時3組患者VAS評分變化無顯著差異，但PRP組不良事件發(fā)生率較高，達(dá)到65.0%，而生理鹽水組和血漿組分別為33.0%和24.0%。Dulic等[31]比較了PRP、透明質(zhì)酸和骨髓抽吸濃縮物治療KOA的效果，結(jié)果顯示，在12個月內(nèi)，3組研究指標(biāo)均有顯著改善，但骨髓抽吸濃縮物組的VAS評分、WOMAC評分和膝關(guān)節(jié)損傷與骨關(guān)節(jié)炎評分均優(yōu)于其他組，雖然PRP組略優(yōu)于透明質(zhì)酸組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。另一項由Pishgahi等[32]進(jìn)行的隨機(jī)臨床試驗比較了PRP、葡萄糖增生療法和自體條件血清對KOA患者的療效，結(jié)果顯示，PRP組和自體條件血清組患者在隨訪期間疼痛和膝關(guān)節(jié)功能均有改善，自體條件血清組患者的改善效果更為顯著，認(rèn)為自體條件血清較PRP更有效，且副作用更少。

　　2.3 PRP治療KOA療效Meta分析研究

　　Hong等[33]的Meta分析指出，與安慰劑相比，PRP在6個月可顯著改善膝關(guān)節(jié)VAS評分和國際膝關(guān)節(jié)文獻(xiàn)委員會評分；與透明質(zhì)酸相比，PRP在VAS評分、WOMAC評分和國際膝關(guān)節(jié)文獻(xiàn)委員會評分改善方面更顯著。此外，PRP的副作用發(fā)生率與安慰劑和透明質(zhì)酸相比無顯著差異。Li等[34]對12項隨機(jī)對照試驗進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示，PRP治療可顯著改善KOA患者的膝關(guān)節(jié)功能，且不增加不良事件的發(fā)生風(fēng)險。

　　Nie等[35]的Meta分析指出，PRP在改善疼痛和膝關(guān)節(jié)功能方面比生理鹽水和皮質(zhì)類固醇更有效，另外，通過間接比較得出，富白細(xì)胞PRP和低白細(xì)胞PRP在疼痛緩解和功能改善方面無顯著差異。但Kim等[36]指出，富白細(xì)胞PRP與低白細(xì)胞PRP療效相似，富白細(xì)胞PRP的局部不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，尤其是疼痛和關(guān)節(jié)腫脹風(fēng)險高于低白細(xì)胞PRP。

　　3 PRP治療KOA的未來研究方向

　　未來PRP治療KOA的研究重點應(yīng)聚焦于優(yōu)化治療方法、深化臨床研究，以實現(xiàn)最佳治療效果。

　　3.1 PRP的標(biāo)準(zhǔn)化制備

　　目前PRP制備方法之間存在差異，這影響了治療結(jié)果的一致性和可比性。Dohan等[37]將PRP分為4類：純PRP、富白細(xì)胞血小板血漿、純富血小板纖維蛋白和富白細(xì)胞血小板纖維蛋白，不同類型的PRP所含的生物活性因子不同，生理功能也不同。Bansal等[38]分析了PRP治療KOA的劑量和濃度，指出在中度KOA的治療中，確保血小板數(shù)量達(dá)到100億是關(guān)鍵，這對取得長期療效至關(guān)重要。未來PRP的標(biāo)準(zhǔn)化制備研究應(yīng)包括確定血小板的濃縮比例、活性生長因子的最優(yōu)水平以及是否加入輔助添加劑等。

　　3.2 明確最優(yōu)治療策略

　　盡管PRP展現(xiàn)出治療KOA的潛力，但目前關(guān)于其適應(yīng)證及治療方案的具體細(xì)節(jié)仍然缺乏共識。Aiyer等[39]建議PRP僅適用于早期骨關(guān)節(jié)炎且年齡低于65歲的患者。Kikuchi等[40]則認(rèn)為年齡大于20歲且有癥狀的KOA患者均可使用PRP。未來研究應(yīng)明確PRP的合適人群，有效的注射次數(shù)、治療間隔以及整個治療周期的長度，找出最佳的療效與成本效益比。

　　3.3 開展廣泛的臨床試驗、評估PRP治療的長期療效

　　為進(jìn)一步明確PRP治療KOA的有效性和安全性，需要進(jìn)行大樣本量的多中心臨床研究。雖然短期內(nèi)PRP治療KOA顯示出一定的有效性，但其長期效果及對疾病進(jìn)展的影響仍需進(jìn)一步研究。

　　4 小結(jié)

　　PRP治療KOA是一種前景廣闊的生物治療方法。目前研究表明PRP治療KOA能夠改善疼痛和關(guān)節(jié)功能，具有良好的安全性。然而，為了充分挖掘、利用PRP的治療潛力，需要進(jìn)一步的研究使制備過程標(biāo)準(zhǔn)化、明確最優(yōu)治療策略，開展廣泛的臨床試驗，評估PRP治療的長期療效。

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　　[2025-02-09 收稿 ]

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