口服給藥具有較高的患者依從性，但生物利用度和可控性較低。新興的微流體（microfluidics）衍生的微載體（microcarriers）如雨后春筍般涌現(xiàn)，希望減輕這些障礙。本期藥物遞送，一同回顧近年來微流體微載體在口服給藥中的應(yīng)用研究進(jìn)展，簡(jiǎn)要介紹基于層流（laminar flow）和液滴（droplets）的微流控制微載體的制備，重點(diǎn)介紹了微流體衍生微載體在胃、小腸和結(jié)腸口服給藥中的應(yīng)用，并且討論微流體衍生微粒在口服給藥中所面臨的挑戰(zhàn)和前景。希望幫助讀者跟蹤該領(lǐng)域的研究前沿，尋找微流體衍生微載體的未來發(fā)展方向。

　　口服給藥由于具有成本效益、方便性和較高的患者依從性，一直是藥物給藥的首選方式，復(fù)雜的胃腸道環(huán)境造成口服給藥與良好的生物利用度和可控性之間的差距。能夠根據(jù)需要攜帶和釋放貨物的微載體被確定為有希望的候選者，以提高口服給藥的生物利用度和可控性。迄今為止，已經(jīng)利用不同的技術(shù)來制造具有不同功能的設(shè)計(jì)微載體，以滿足不同的要求。其中，微流體技術(shù)之所以突出，是因?yàn)樗軌蛑圃炀哂袉畏稚⑿院途鶆蛐缘奈⑤d體。此外，精確的流動(dòng)控制賦予微流體在微載體的結(jié)構(gòu)和組件設(shè)計(jì)中無限的可能性?；谖⒘黧w技術(shù)，已經(jīng)提出了不同結(jié)構(gòu)和不同功能的多種微載體用于口服給藥。通過精心設(shè)計(jì)，這些微流體衍生的微?？梢栽鰪?qiáng)生物利用度和可控性，在口服給藥領(lǐng)域產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

　　用于制造微載體的微流體

　　微流體技術(shù)具有在微通道中精確操作流體的特性，已經(jīng)成為一種顯著的跨學(xué)科粒子生成技術(shù)。流體通過可測(cè)量和穩(wěn)定的驅(qū)動(dòng)力引入微通道。在微流控芯片中，流體是微尺度的，與宏觀流體的行為不同，顯示出顯著的表面效應(yīng)，有效的傳質(zhì)傳熱和主要粘性效應(yīng)的優(yōu)勢(shì)。得益于這些特性，多相能夠很好地共存和相互作用，從而使流體能夠以理想的方式操縱。具體而言，微流體中的兩種主要流體行為是層流和液滴，它們分別是由于低雷諾數(shù)和多重流體的動(dòng)力學(xué)造成的。此外，通過對(duì)微通道的特殊設(shè)計(jì)，可以使用微流體來滿足各種要求。在這種情況下，微流體在制造微載體方面顯示出巨大的潛力，因?yàn)樗軌蛲ㄟ^通道設(shè)計(jì)和相材料選項(xiàng)在各種結(jié)構(gòu)和組件中創(chuàng)建微載體。此外，得益于其精確的流體控制，微載體可以產(chǎn)生良好的單分散性。此外，貨物可以通過簡(jiǎn)單地將它們混合到相中來裝載。基于這些特點(diǎn)，微流體及其衍生技術(shù)已成為微載體制造的理想平臺(tái)。

　　層流是一種穩(wěn)定的流動(dòng)狀態(tài)，在這種狀態(tài)下，周圍流體之間沒有觀察到宏觀混合，作為制造微載體的突出模板。層流流動(dòng)的形成是由于微通道中雷諾數(shù)較低所致。根據(jù)雷諾數(shù)的定義，雷諾數(shù)與流體密度、流速、流道尺寸呈正相關(guān)，與粘度呈負(fù)相關(guān)。由于微通道使流體收縮到微尺度，流體表現(xiàn)出由低雷諾數(shù)引起的層流流動(dòng)行為。因此，即使它們是可混溶的，多相也能保持其特有的流動(dòng)模式，并且分子擴(kuò)散只發(fā)生在相連接的界面。利用這些特性，層流在制備微載體方面顯示出巨大的潛力。通常，對(duì)于微載體的制造，層流流動(dòng)的相通常是光固化材料，并在流動(dòng)光刻的幫助下聚合。值得注意的是，貨物可以很容易地裝載到微型載體，只需將它們混合成相。值得一提的是，可以通過設(shè)計(jì)相來制備具有不同組分的微載體。此外，通過調(diào)整流動(dòng)光刻圖形和微通道的幾何形狀，可以獲得具有不同結(jié)構(gòu)的微載流子。例如有研究人員利用流動(dòng)光刻技術(shù)制備了一種多室微載體。具體地說，通過不同的光掩模，在微流控通道內(nèi)光交聯(lián)幾種刺激響應(yīng)性聚合物，獲得了不同形態(tài)的多室微載體。他們已經(jīng)證明，微流體中穩(wěn)定的層流流動(dòng)為生產(chǎn)微載體提供了候選者。

　　液滴是微流體的另一種主要流動(dòng)行為，也是制造微載體的理想選擇。液滴可以通過被動(dòng)方式或主動(dòng)方式在微流體中產(chǎn)生。在主動(dòng)方式下，液滴的產(chǎn)生依賴于外部驅(qū)動(dòng)，如熱力、磁力和電力。在這種情況下，外部能量可以使界面變形，擠壓變形的流體產(chǎn)生液滴。在被動(dòng)的方式下，液滴的產(chǎn)生歸因于界面的不穩(wěn)定性。在這種情況下，為了產(chǎn)生單乳液液滴，兩個(gè)不相容的相被安排在一個(gè)結(jié)點(diǎn)處相遇。分散相被連續(xù)相變形并切割成單分散的液滴。具體地說，在連續(xù)相的影響下，分散相的速度梯度產(chǎn)生，導(dǎo)致流體不穩(wěn)定。更具體地說，流體不穩(wěn)定性來源于粘性力、剪切力和界面張力的相互作用。液滴的產(chǎn)生與許多因素有關(guān)，包括幾何特征、流動(dòng)條件和流體性質(zhì)，這使得機(jī)理復(fù)雜化。液滴的被動(dòng)生成方式主要有兩種。在涉及流動(dòng)聚焦、共流和橫流的微流體幾何學(xué)中，粘性剪切力主導(dǎo)著液滴的形成。而在膜乳化、階梯乳化和微通道乳化過程中，通道限制的變化是液滴產(chǎn)生的關(guān)鍵。值得注意的是，液滴的幾何形狀和大小在微流體中是可控的，這可以通過調(diào)整相速度和微流體幾何形狀等參數(shù)來實(shí)現(xiàn)。

　　液滴的多樣性增加了微載體的設(shè)計(jì)空間。值得注意的是，可以通過精心設(shè)計(jì)微流體幾何形狀和微通道來產(chǎn)生具有理想形態(tài)，組分和特征的液滴。例如，利用四個(gè)毛細(xì)管作為進(jìn)口可以產(chǎn)生含有多組分的液滴。不同組分在交界處聚集，然后通過連續(xù)流動(dòng)切割成液滴。此外，通過多級(jí)乳化可以實(shí)現(xiàn)將較小的液滴包裹在較大液滴中的雙乳液液滴。通常，通過在一個(gè)芯片中集成兩個(gè)液滴產(chǎn)生單元，在第一個(gè)單元中包含形成的液滴的連續(xù)相可以在第二個(gè)單元中被第三個(gè)相破碎成雙乳液液滴。有趣的是，通過調(diào)整流速，可以精確地控制較大液滴中較小液滴的數(shù)量和大小。通過增加液滴產(chǎn)生裝置，制備多乳液液滴是可行的?？傊⒘骺匦酒脑O(shè)計(jì)和流動(dòng)參數(shù)的設(shè)置對(duì)于產(chǎn)生具有理想形貌、組分和特征的液滴起著重要作用。通過光交聯(lián)、自組裝、離子交聯(lián)等不同的固化方法，可以制備出不同結(jié)構(gòu)和組分的微載體，以滿足不同的臨床要求。得益于強(qiáng)大的流體可操縱性，微流體已成為前沿作為一種獨(dú)特的工具，以產(chǎn)生微載體。

　　微流體衍生的口服微載體

　　得益于強(qiáng)大的流體可操縱性，微流體已成為前沿作為一種獨(dú)特的工具，以產(chǎn)生微載體。這些微流體衍生的微載體在組織工程，生物傳感和藥物遞送等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域顯示出巨大的潛力。特別是微流體在結(jié)構(gòu)和功能上的無限設(shè)計(jì)空間，使微載體克服了復(fù)雜的胃腸道障礙，為口服輸送開辟了新的途徑。在過去的幾十年里，科學(xué)家們致力于調(diào)整微流體衍生的口服微載體。正常情況下，口服給藥在吞食后，會(huì)先經(jīng)過食道，然后進(jìn)入胃部。如果它們或其中的一部分不能被胃粘膜吸收，貨物將繼續(xù)通過胃腸蠕動(dòng)進(jìn)入腸道，以便進(jìn)一步吸收。由于胃腸道環(huán)境復(fù)雜，直接暴露貨物的生物利用度和可控性一直較差。值得注意的是，惡劣的復(fù)雜環(huán)境對(duì)于設(shè)計(jì)微載體來說是一個(gè)挑戰(zhàn)，也是一個(gè)機(jī)遇。

　　微流體衍生的胃內(nèi)運(yùn)送貨物的微載體

　　給藥后，藥物首先進(jìn)入食道。由于食管的垂直結(jié)構(gòu)和厚的鱗狀上皮，藥物被輸送到胃中，幾乎沒有吸附。胃主要研究消化，包括酶降解、機(jī)械力和酸性 pH 值的綜合作用。體積大、酸性高、胃粘液厚是藥物吸附的關(guān)鍵瓶頸。另外，胃腸蠕動(dòng)使藥物從胃到腸排空，導(dǎo)致藥物停留時(shí)間短，也阻礙了藥物在胃中的吸附。為了克服這些局限性，研究人員一直致力于開發(fā)各種微載體。例如，受到“ Cheerios 效應(yīng)”的啟發(fā)，有研究人員使用靜電驅(qū)動(dòng)的微流體來產(chǎn)生空心微載體作為胃中的新型藥物載體。這些空心微載體由海藻酸鹽水凝膠殼和空心內(nèi)部氣核組成，它們是由靜電驅(qū)動(dòng)的微流體瞬間離子交聯(lián)復(fù)合液滴而成。利用空心結(jié)構(gòu)，這些微泡能夠漂浮在胃液表面，由于浮力。此外，由于胃壁是親水的，這些氣泡可以移動(dòng)并粘附在胃壁，因?yàn)槊?xì)血管。利用這些優(yōu)點(diǎn)，這些微泡作為理想的載體藥物遞送胃，因?yàn)樗鼈兊男袨橘x予它們長期保留在胃中的時(shí)間。與傳統(tǒng)固體載體相比，載藥微泡具有更長的釋放時(shí)間，提高了藥物的吸收效率。為了證明這個(gè)概念，在氣泡中加入了地塞米松用于治療紅斑性狼瘡。研究結(jié)果顯示，這些微泡可在胃內(nèi)停留超過24 小時(shí)，對(duì)治療效果紅斑性狼瘡有良好的作用，顯示這些微泡在口服給藥方面有很大的潛力?？傊瑦毫拥奈覆凯h(huán)境對(duì)于藥物輸送來說是一個(gè)挑戰(zhàn)也是一個(gè)機(jī)遇。微流體技術(shù)具有無限的微載體設(shè)計(jì)空間，為微載體的設(shè)計(jì)提供了一個(gè)強(qiáng)有力的平臺(tái)。

　　用于腸內(nèi)貨物運(yùn)輸?shù)奈⒘黧w衍生微載體

　　隨著胃腸蠕動(dòng)，不能在胃中降解的貨物將進(jìn)入腸道進(jìn)一步吸附。腸道從胃幽門開始，在肛門結(jié)束，肛門是腸胃道系統(tǒng)最長的部分，為貨物吸收提供了大面積的空間。腸道的生理環(huán)境各不相同，這為設(shè)計(jì)有針對(duì)性的貨物運(yùn)輸系統(tǒng)提供了有價(jià)值的參考。與胃中的低 pH 值相反，腸道不是強(qiáng)酸性的。胃和腸中的酸度差異已被用來開發(fā)目標(biāo)貨物運(yùn)輸系統(tǒng)。一般而言，pH 響應(yīng)材料被用作外殼來封裝載體，以防止載體受到胃內(nèi)惡劣環(huán)境的影響。這些 pH 敏感的物質(zhì)可以在腸道的目標(biāo)部位降解以釋放貨物。事實(shí)上，靶向遞送是在所需的 pH 環(huán)境下觸發(fā) pH 響應(yīng)性材料降解的過程。值得注意的是，殼的降解機(jī)制取決于 pH 響應(yīng)材料的性能和比例。微流體技術(shù)提供了一個(gè)靈活的平臺(tái)，用于生成 pH 敏感材料的微載體。在這里，我們將介紹一些成功的例子，微流體衍生的微載體的目標(biāo)口服貨物運(yùn)輸在小腸和結(jié)腸。

　　口服微載體技術(shù)的展望

　　微流體由于其特有的流動(dòng)行為、強(qiáng)大的流體操縱性和柔韌性，被認(rèn)為是制備高負(fù)載效率、高通量和顯著單分散性微載體的有希望的候選材料。以微流控技術(shù)為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)了多種口服微載體。這些微流體衍生的微載體能夠高效率地進(jìn)行貨物運(yùn)輸，并實(shí)現(xiàn)貨物的高生物利用度，從而最終提高了治療效果?？偟膩碚f，微流體衍生的微載體已經(jīng)開創(chuàng)了口服給藥的新紀(jì)元。然而，這些微流體衍生的口腔微載體從學(xué)術(shù)研究到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化仍然受到一些限制。例如，微流體衍生微載體的制備涉及多個(gè)過程，包括乳化、封裝和固化，這可能會(huì)影響貨物的穩(wěn)定性或生物活性。此外，微流體固化方法在口服給藥中的安全性仍存在爭(zhēng)議。此外，腸粘膜對(duì)微型載體的生物相容性和可降解性設(shè)定了更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。此外，臨床應(yīng)用需要大規(guī)模生產(chǎn)微載體，這對(duì)微尺寸的微流控設(shè)備是一個(gè)挑戰(zhàn)。

　　我們應(yīng)該繼續(xù)探索微流體的潛力，發(fā)展更多的微流體幾何結(jié)構(gòu)和功能，以促進(jìn)各種微載體的大規(guī)模制造。同時(shí)，微流體技術(shù)與其他技術(shù)的結(jié)合有望推動(dòng)微流體衍生微載體的發(fā)展。此外，我們應(yīng)該通過優(yōu)化工藝和材料選擇，致力于開發(fā)對(duì)貨物活動(dòng)損害最小的微流體衍生微載體。由于腸粘膜的結(jié)構(gòu)復(fù)雜，表面不規(guī)則，需要具有各向異性和多功能性的微載體，因?yàn)樗鼈兛梢源龠M(jìn)微載體和微束的相互作用，延長保留時(shí)間，從而提高傳遞效率。新藥物、生物活性載體、生物相容性和可降解材料的開發(fā)也可以促進(jìn)微流體衍生的口服微載體的發(fā)展。I

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