Stuart D. Barnscher 在Zymeworks 公司領導新型候選藥物和ADC 技術的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)，重點是抗體發(fā)現(xiàn)和工程、體外生物學、體內藥理學和藥代動力學。Barnscher 領導了多個研究項目，對ZW49 的設計和開發(fā)做出了重大貢獻。在Zymeworks開發(fā)的多種ADC藥物連接劑技術中發(fā)揮了作用，包括拓撲異構酶-1 抑制劑平臺、ZymeLink auristatin 平臺、ZymeLink Hemiasterlin 平臺和toll 樣受體7（TLR-7）激動劑平臺。Barnscher在不列顛哥倫比亞大學獲得生物化學的本科學位。

　　Q：您可以介紹一下ADC技術，以及目前的研發(fā)和應用情況嗎？

　　Barnscher：抗體- 藥物結合物（antibody-drug conjugates，ADC）是一種癌癥靶向治療，它結合了單克隆抗體的特異性和細胞毒性藥物的效力。這種令人興奮的方式正在徹底改變癌癥的治療格局，它以癌細胞表面的特定蛋白質為目標，直接向腫瘤提供毒性載荷，與傳統(tǒng)化療相比，療效更強。近年來，ADC的發(fā)展出現(xiàn)了爆炸性的增長。在2019 年至2022 年期間，有8種ADC 被FDA 批準，在2022 年，有57 種新的ADC 進入1 期臨床試驗，與2021 年相比增長了90%（見圖1）。此外，2022年啟動了249 項評估ADC 的臨床試驗，與2021 年相比增加了35%（見圖2）。

　　隨著藥物開發(fā)專家努力發(fā)現(xiàn)能夠在藥物靶向性、安全性和療效方面提供最大利益的創(chuàng)新策略，對ADC 的廣泛興趣已經(jīng)引起了一種矛盾的情況。一方面，正在研究的癌癥目標有明顯的重疊，而另一方面，用于開發(fā)每個ADC 的ADC 技術有很大的差異。目前，為開發(fā)ADC 而研究的兩個主要癌癥靶點是HER2 和TROP2，它們共占所有臨床開發(fā)的ADC 項目的20%。值得注意的是，這些靶點仍然是2022 年新項目披露的前兩名，占整個靶點空間的29%。盡管一些開發(fā)者可能會利用HER2 和TROP2 來為他們的ADC 技術或想法建立概念證明，但看到在這個擁擠的靶點空間的持續(xù)投資可能只為患者帶來微小的改善，這并不樂觀。

　　在過去的20 年里，ADC 的每一個組成部分都獲得了大量的投資，包括抗體、結合劑、連接劑和有效載荷。這導致了一系列可用于建立新藥物結合物的工具的產生，可以用來建立新藥共軛。共軛方法包括隨機技術，利用共價連接細胞表面賴氨酸或鏈間半胱氨酸后，二硫化物還原。針對具體地點的共軛方法側重于生成高度穩(wěn)定和接近均勻的 ADC產品。這是通過多種技術實現(xiàn)的，包括工程化半胱氨酸突變、分揀酶介導的共軛、酶糖基化工程、內含子介導的共軛、點擊化學（click chemistry）和非天然氨基酸介導的共軛等等。連接子化學（linkerchemistry）有了很大的創(chuàng)新，披露了大量不同的連接劑，其中33 種已被用于臨床分子。新的有效載荷也得到了大量的投資，有超過60 種不同的有效載荷被用于臨床階段的ADC。盡管有效載荷實體多種多樣，但大多數(shù)ADC 的有效載荷作用機制受到限制，51% 的ADC 在臨床開發(fā)中使用了管蛋白抑制劑。令人欣慰的是，2022 年披露的新ADC 中只有25%使用管蛋白抑制作為有效載荷的作用機制，這表明有效載荷機制的多樣性在增加，而且有可能將有效載荷機制與腫瘤和靶點生物學更好地配對（見圖3）。

　　為了說明設計分子時采用的各種ADC 技術，我們將研究針對最常見的ADC 靶點——HER2 的ADC 的設計特點和特征。盡管HER2是一個成熟的靶點，但由于其在癌癥治療和臨床驗證方面的相關性，HER2 仍被大量研究。

　　Q：HER2 是什么？為什么在ADC 中很重要？

　　Barnscher：人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factorreceptor 2，HER2）是一種細胞表面受體，在各種癌癥中過度表達，包括乳腺癌、胃癌和其他固體腫瘤。HER2 的過度表達與癌細胞的增殖、生存和轉移有關，研究人員已經(jīng)對其進行了廣泛的探索。目前，有兩種FDA 批準的HER 靶向ADC：Kadcyla，2013 年獲批，Enhertu，2019 年獲批。維迪西妥單抗（disitamabvedotin）在中國獲得批準，并在全球范圍內進行多項2期試驗調查。表1強調了選定的HER2 ADC的主要特點。用于構建這些分子的ADC 技術和設計原則是多種多樣的。Kadcyla 是第一個開發(fā)的HER2ADC，它將Maytansinoid 有效載荷DM1與曲妥珠單抗結合，平均DAR 為3.5。Enhertu利用一種與曲妥珠單抗相同序列的抗體與相對低效的喜樹堿有效載荷DXd共軛，DAR為8，在頭對頭試驗DESTINYBreast03中顯示比Kadcyla 更好。高的DAR 不可能出現(xiàn)在更強效的auristatin 類微滴子抑制劑有效載荷中，如扎尼達單抗zovodotin、ARX788（使用 DAR 為2）或disitamab vedotin（使用 DAR 為4）。同樣，正在接受監(jiān)管審查的曲妥珠單抗duocarmazine采用了與DAR為2的高效DNA烷基化duocarmycin有效載荷共軛。

　　各種共軛方法已被用于控制藥物負荷或改善穩(wěn)定性（例如在ARX788 和MEDI4276 中）；然而，與采用隨機共軛方法的ADC 相比，這些努力并沒有顯著改善藥物的療效或安全性。ZW49 和MEDI4276 利用一種能夠識別HER2 上兩個不同表位的雙抗體。MEDI4276 由于在低劑量時有嚴重的毒性，這種方法并不成功，但要確定毒性的主要驅動因素是四價雙特異性抗體，還是使用穩(wěn)定的位點特異性工程半胱氨酸共軛技術綴合到4的 DAR 的超強效微管溶素有效載荷，這是一個挑戰(zhàn)。在已經(jīng)進行了臨床試驗的42 種HER2 ADC 中，我只提及了7 種，但它們體現(xiàn)了研究人員為試圖最大限度地提高療效和減少毒性而采取的技術方法的多樣性。

　　Q：ADC未來前景如何，您有什么體會？

　　Barnscher：方法的多樣性凸顯了開發(fā)有效ADC 的復雜性，因為ADC 的每個組成部分都會影響其整體療效和安全狀況。重要的是要記住，每個ADC 都是獨一無二的，因為研究人員同時修改各種成分，如抗體、共軛化學、連接劑和有效載荷，以達到預期的效果。這種獨特性在剖析哪種ADC 的設計特點或成分驅動了所需的療效或不需要的毒性時帶來了挑戰(zhàn)。

　　在這種具有挑戰(zhàn)性的研究環(huán)境中，一線希望是，對ADC 技術興趣的迅速擴大正在推動人們更好地了解如何優(yōu)化每個ADC 組件，不是孤立的，而是作為綜合設計理念的一部分并與臨床結果相關。這些見解可以提供必要的支持和指導，以提高效率，減少毒性，并在未來幾年的研究中減少多余的工作。

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